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Como a Aloe vera pode virar um segredo natural para suavizar rugas e dar novo viço à pele
Gabriel Yuri Souto Gabriel Yuri Souto - 19 de novembro de 2025
No universo dos cuidados com a pele, algumas receitas parecem tiradas de remédios de avó, mas com respaldo moderno.
É o caso da babosa, ou Aloe vera, planta suculenta famosa por feridas e queimaduras, mas que há muito tempo também desperta o interesse de quem busca uma pele mais lisa e firme.
Seu gel natural é usado há séculos, mas estudos recentes comprovam: há ciência por trás desse poder anti-idade.
Uma pesquisa publicada no PubMed revelou que mulheres com mais de 45 anos que tomaram suplemento de gel de Aloe vera por 90 dias apresentaram redução significativa nas rugas faciais e melhora na elasticidade da pele.
Além disso, observou-se aumento na expressão de colágeno tipo I e queda na expressão de uma enzima que degrada colágeno (MMP-1).
O que a babosa realmente faz para rejuvenescer
Hidratação intensa: O gel da babosa é rico em mucilagens, substâncias que retêm água e ajudam a manter a pele bem hidratada — a base para uma pele mais saudável e menos propensa a linhas finas.
Ação antioxidante: As vitaminas C e E presentes na babosa combatem os radicais livres, responsáveis pelo envelhecimento precoce.
Estimula colágeno: Pesquisa mostra que a babosa pode incentivar a produção de colágeno, contribuindo para firmeza e elasticidade da pele. PubMed
Propriedades anti-inflamatórias e cicatrizantes: Segundo especialistas, o gel tem efeito calmante e ajuda a suavizar irritações, acelerar a reparação da pele e até diminuir pequenas imperfeições.
Como usar babosa no rosto com segurança
Extraia o gel da planta: Corte a folha de babosa, retire o gel transparente com uma colher e lave bem para eliminar a aloína (uma substância amarelada que pode irritar peles sensíveis).
Aplicação simples: Com o rosto limpo, aplique o gel em movimentos suaves e circulares. Evite passar perto dos olhos ou da boca.
Tempo de ação: Deixe o gel agir por cerca de 15 minutos e enxágue com água fria.
Frequência: Pode-se usar até três vezes por semana, conforme recomendação de alguns dermatologistas, para manter hidratação e efeito suavizante.
Teste de sensibilidade: Se for a primeira vez, vale fazer um teste de alergia em uma pequena área do rosto. Reações como vermelhidão ou coceira podem indicar sensibilidade.
Se usada de maneira correta, a babosa não é apenas uma planta bonita — pode ser uma aliada natural e eficaz para cuidar da pele com leveza e elegância.
Quem diria que um simples gel extraído de uma folha poderia dar uma mãozinha tão poderosa contra os sinais do tempo?
Passei uma semana cuidando da minha pele com babosa natural
A babosa, também chamada de Aloe Vera, é conhecida por suas propriedades naturais e efeitos benéficos para cuidados faciais, tornando-se uma opção interessante para quem busca alternativas acessíveis em skincare.
Babosa natural realmente traz benefícios para a pele
O uso da babosa é tradicional em diversas culturas por sua capacidade de melhorar a saúde da pele. Seu gel transparente é rico em água, vitaminas e minerais, promovendo hidratação profunda e contribuindo para a maciez cutânea.
O consumo regular do gel, extraído diretamente da folha, pode ajudar a reduzir a vermelhidão, alívio de pequenas irritações e fortalecimento da barreira protetora da pele. A ação antioxidante da babosa também auxilia na proteção contra o envelhecimento precoce.
Como incorporar babosa na rotina de cuidados faciais
Para adotar a babosa no dia a dia, é importante saber como extrair corretamente seu gel e utilizá-lo de maneira segura. O processo requer cortar a folha, descartando a seiva amarelada, que pode irritar, e aplicando o gel limpo sobre a pele.
Confira algumas maneiras práticas de aproveitar os benefícios da babosa na sua rotina facial
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Hidratação rápida: Aplicação direta do gel para hidratar sem pesar.
Máscara noturna: Uma camada fina pode ser deixada no rosto durante o sono, ideal para quem tem pele ressecada.
Uso localizado: Aplicação pontual em regiões sensíveis ou irritadas da pele.
Quais precauções tomar ao usar babosa diretamente na pele
Apesar das vantagens, o uso direto da babosa requer cautela, já que o gel não passa por processos industriais de purificação. Fazer um teste em pequena área é essencial, especialmente para quem tem pele sensível ou histórico de alergias.
É aconselhável lavar a folha antes de usar o gel e evitar exposição solar imediata após a aplicação. Consultar um dermatologista em casos de dúvidas ou reações adversas é sempre uma escolha segura.
O que observar após uma semana de uso da babosa natural
Após sete dias de aplicação diária do gel de babosa, é possível perceber alterações como diminuição do ressecamento e maior sensação de frescor. A pele costuma apresentar textura mais uniforme e viço, sem excesso de oleosidade.
Se respeitadas as orientações para o uso, a babosa natural se mostra uma alternativa relevante para melhorar a qualidade da pele. Sua ação calmante e hidratante beneficia diferentes tipos de pele, tornando-se aliada no cuidado facial.
Receita caseira com óleo de coco, babosa e óleo de amêndoas doces ganha popularidade por hidratar e regenerar a pele, suavizando estrias rapidamente.
Joice Gomes - 18 de novembro de 2025 às 14:00
Descubra a mistura natural que está viralizando para reduzir estrias em casa.
As estrias são marcas que afetam a pele de milhões de pessoas, gerando desconforto e impactando a autoestima. Recentemente, uma mistura natural feita em casa tem ganhado fama nas redes sociais por sua eficácia na redução das estrias, especialmente as vermelhas e roxas, que são as mais recentes e fáceis de tratar. Essa receita, que combina ingredientes como óleo de coco, óleo de amêndoas doces, gel de babosa (aloe vera) e vitamina E, tem conquistado usuários que buscam alternativas seguras e acessíveis para cuidar da pele em casa.
O que compõe a mistura natural
A base da receita é formada por ingredientes conhecidos por suas propriedades hidratantes, regeneradoras e antioxidantes. O óleo de coco é amplamente reconhecido por sua capacidade de nutrir profundamente a pele, protegendo-a contra agressões externas e prevenindo o ressecamento. Já o óleo de amêndoas doces possui ação anti-inflamatória, que ajuda a suavizar os sinais visuais das estrias ao longo do tempo.
O gel de babosa, por sua vez, é um cicatrizante natural, que contribui para a regeneração dos tecidos lesionados pela formação das estrias, além de diminuir a vermelhidão característica das estrias recentes. A vitamina E é um antioxidante poderoso, responsável por combater os radicais livres e melhorar a textura da pele, proporcionando um aspecto mais uniforme e hidratado. Por fim, o açúcar pode ser adicionando para a função de esfoliante suave, auxiliando na renovação celular.
Como preparar e aplicar a mistura
Para preparar o creme caseiro, mistura-se duas colheres de sopa de óleo de coco com uma colher de sopa de óleo de amêndoas doces até chegar a uma consistência homogênea. Depois, adiciona-se uma colher de chá de gel de babosa e, se desejar potencializar o efeito, uma cápsula de vitamina E, que deve ser aberta e seu conteúdo incorporado à mistura. Se o objetivo for usar a receita como esfoliante, uma colher de sopa de açúcar pode ser acrescentada à preparação.
A aplicação deve ser feita diariamente, preferencialmente após o banho, na pele ainda úmida, para maximizar a absorção dos nutrientes. É importante higienizar a área com água morna para abrir os poros antes da aplicação. Com movimentos circulares, deve-se massagear o creme na região afetada pelas estrias, o que ajuda a estimular a circulação sanguínea e a fixação dos ativos na pele. A regularidade é essencial para resultados significativos, com melhora visível em poucas semanas.
Aloe vera pode ser aliada no alívio de irritações, queimaduras e hidratação intensa da pele.
// Créditos: Instagram @gisele
A conexão com a natureza é um dos pilares do estilo de vida de Gisele Bündchen, e isso se reflete até mesmo no jardim de sua casa. A modelo brasileira, conhecida por seu compromisso com a sustentabilidade e o bem-estar, mantém um espaço repleto de verde que reflete sua personalidade calma, natural e conectada com a terra. Uma planta em especial chama a atenção: a Aloe vera, também conhecida como babosa. Além de Gisele, outras celebridades adotaram essa espécie por sua beleza, praticidade e benefícios surpreendentes, tornando-a uma das plantas mais queridas entre os famosos.
Por que a Aloe vera se tornou a planta preferida dos famosos?
A Aloe vera é mais do que uma planta ornamental. Ela une estética, utilidade e facilidade de cultivo, uma combinação perfeita para quem busca um lar mais natural e equilibrado. Sua capacidade de crescer em praticamente qualquer ambiente e seu poder de regeneração fazem dela um símbolo de vitalidade e renovação.
Celebridades como Gisele Bündchen, Jennifer Aniston e até Meghan Markle têm mostrado em entrevistas e redes sociais o quanto valorizam essa planta. Elas destacam sua beleza simples, suas propriedades terapêuticas e o fato de exigir poucos cuidados diários. A Aloe vera é, de fato, uma planta democrática: cabe tanto em um apartamento urbano quanto em uma casa com jardim amplo.
A planta ganhou espaço nas casas de famosos por motivos simples:
É resistente e requer pouca manutenção.
Pode ser cultivada em vasos ou diretamente no solo.
Purifica o ar e contribui para um ambiente mais saudável.
Possui propriedades medicinais e estéticas reconhecidas.
Além disso, o gel presente em suas folhas é amplamente utilizado em tratamentos naturais de pele e cabelo, o que combina com o estilo de vida consciente e natural defendido por Gisele. Rica em vitaminas A, C e E, a Aloe vera atua como regeneradora celular, hidratante e calmante natural.
O papel da natureza na rotina de Gisele Bündchen
Gisele não cultiva plantas apenas por estética. Para ela, o contato diário com o verde é uma forma de reconexão com a terra e de equilíbrio emocional. Em entrevistas, a modelo destaca que cuidar das plantas traz calma e reforça seu sentimento de gratidão. A jardinagem é um ritual de autocuidado, assim como o yoga e a meditação, práticas que ela mantém há anos.
O jardim de Gisele reflete sua filosofia de vida sustentável. Nele, coexistem flores, ervas aromáticas e espécies nativas, criando um ecossistema equilibrado. A Aloe vera aparece como protagonista, tanto por sua beleza quanto por seus múltiplos usos. Além da babosa, Gisele também cultiva espadas-de-São-Jorge, samambaias, lavanda e alecrim, plantas conhecidas por trazer boas energias e purificar o ar.
Como cultivar Aloe vera em casa com sucesso?
O cultivo da Aloe vera é simples e acessível, mesmo para quem nunca cuidou de plantas antes. Por ser uma suculenta, ela armazena água em suas folhas, reduzindo a necessidade de regas frequentes. É uma das opções mais fáceis para quem quer começar a ter plantas em casa sem se preocupar com manutenção intensa.
Passo a passo para cultivar Aloe vera:
Escolha um vaso com furos de drenagem ou um canteiro com solo leve e solto.
Use uma mistura de terra vegetal e areia grossa em partes iguais.
Coloque a muda no centro, cobrindo levemente as raízes.
Regue moderadamente apenas quando o solo estiver seco.
Posicione em local com boa luminosidade, preferencialmente sol da manhã.
Retire folhas antigas conforme o crescimento da planta para estimular novas brotações.
Com esses cuidados simples, a planta cresce rapidamente e se multiplica. Em pouco tempo, novas mudas surgem ao redor, permitindo que você replante em outros vasos ou presenteie amigos e familiares.
A planta queridinha dos famosos que até mesmo Gisele Bündchen cultiva em casa
Babosa traz saúde e beleza natural, perfeita para cuidados da pele e cabelos.
Benefícios da Aloe vera além da decoração
A presença da Aloe vera em casa traz muito mais do que beleza. O gel de suas folhas é rico em vitaminas, minerais e enzimas que ajudam na regeneração da pele e no fortalecimento dos fios de cabelo. É um aliado natural no cuidado diário e na estética, sem necessidade de produtos industrializados.
Entre os principais usos estão:
Hidratação capilar e controle do frizz.
Tratamento de queimaduras leves e irritações na pele.
Auxílio em pequenas cicatrizações e regeneração da pele.
Purificação do ar e melhora da umidade ambiental.
O cultivo da babosa também contribui para a saúde emocional. Estudos apontam que o contato com plantas e o cuidado diário ajudam a reduzir o estresse, melhoram o humor e aumentam a sensação de bem-estar. É por isso que tantas pessoas têm incluído a jardinagem em suas rotinas de autocuidado.
A planta queridinha dos famosos que até mesmo Gisele Bündchen cultiva em casa
Babosa é fácil de cultivar em casa e rende um gel natural para hidratar e proteger.
// Créditos: depositphotos.com / sommaill
Tabela de benefícios da Aloe vera
A Aloe vera é conhecida por unir beleza e utilidade em uma única planta. Além de deixar qualquer ambiente mais agradável, ela oferece uma série de benefícios comprovados para a saúde, a pele e até o ar que respiramos. Abaixo, veja uma tabela que resume os principais usos e resultados da Aloe vera, mostrando por que ela se tornou uma das plantas mais completas para se ter em casa.
BenefícioAplicaçãoResultado esperado
Hidratação da peleUso do gel diretamente na pelePele macia, fresca e regenerada
Hidratação capilarMáscaras naturais com gel e óleos vegetaisCabelos mais fortes e com brilho
Purificação do arCultivo em ambientes internosMelhora da qualidade do ar e umidade
Calmante naturalUso tópico em irritações ou queimaduras levesAlívio imediato e regeneração celular
Uma planta que é símbolo de equilíbrio e beleza
Assim como Gisele Bündchen, muitas pessoas redescobrem na jardinagem um refúgio emocional e uma forma de viver de maneira mais leve. A Aloe vera representa essa harmonia entre estética e funcionalidade. Cuidar dela é um lembrete diário de que a beleza verdadeira floresce com simplicidade, paciência e conexão com a natureza.
Ter uma babosa em casa é trazer um toque de serenidade e saúde para o ambiente. Ela é uma planta que se adapta, regenera e ensina — exatamente como a natureza deseja que façamos.
Além dos efeitos dermatológicos, a Aloe vera contém substâncias que estimulam a atividade de leucócitos.
Ajuda na defesa contra bactérias e vírus
Seu gel pode ser ingerido em pequenas quantidades sob orientação
É resistente e fácil de cuidar em locais bem iluminados
Seu uso interno deve ser sempre moderado e feito com orientação, pois nem todas as partes da planta são seguras.
Como usar essas plantas para fortalecer sua imunidade?
Com cuidados simples, é possível cultivar essas espécies em casa e incluir seus benefícios no dia a dia.
Prefira cultivos orgânicos e sem agrotóxicos
Evite exageros: mesmo plantas medicinais têm limites de uso
Busque orientação fitoterápica ao usar com frequência
Ao unir cultivo e uso consciente, essas plantas podem se tornar aliadas importantes na promoção da saúde imunológica.
Perguntas frequentes
Qual a melhor planta para imunidade entre as citadas?
Não há uma única melhor, pois cada uma atua em mecanismos diferentes. A equinácea, por exemplo, é eficaz contra infecções respiratórias, enquanto o gengibre tem ação anti-inflamatória potente.
Usar babosa no cabelo tem benefício comprovado pela ciência
A babosa, também chamada de Aloe Vera, é amplamente reconhecida por seus efeitos hidratantes, cicatrizantes e antimicrobianos — Créditos: depositphotos.com / stocklightproduction
A babosa, também conhecida como Aloe Vera, é uma planta usada há séculos em cuidados com a pele e os cabelos. Hoje, a ciência confirma parte de seus benefícios, especialmente quando usada de forma adequada e segura.
Estudos recentes mostram que o gel natural da babosa possui compostos com ação hidratante, cicatrizante e antimicrobiana — o que explica seu uso popular em cosméticos e tratamentos naturais.
Por que a ciência reconhece os benefícios da babosa para o cabelo?
A babosa contém vitaminas, enzimas e aminoácidos que ajudam a manter a saúde capilar, melhorando a hidratação e a resistência dos fios. Seu uso é especialmente indicado para quem busca brilho e controle da oleosidade.
Além disso, pesquisas científicas apontam que a aplicação tópica da babosa pode auxiliar no equilíbrio do couro cabeludo e na regeneração capilar, quando usada de forma contínua e moderada.
Dermatite seborreica e babosa: alívio natural com respaldo científico
Entre os usos comprovados, a babosa demonstra eficácia em condições dermatológicas como a dermatite seborreica, ajudando a reduzir inflamações e descamações.
Ação antifúngica que combate o fungo Malassezia
Alívio da coceira e vermelhidão do couro cabeludo
Melhora da aparência dos fios sem agredir a pele
Com uso contínuo, a babosa pode ser uma aliada no controle da oleosidade e no fortalecimento capilar, sempre sob orientação dermatológica. De acordo com especialistas, a babosa possui propriedades anti-inflamatórias que beneficiam o couro cabeludo e os fios.
“A Aloe Vera é reconhecida por suas propriedades anti-inflamatórias e hidratantes que beneficiam diretamente o couro cabeludo e os fios” — afirma a Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD).
Psoríase e regeneração da pele com Aloe Vera
Além do cabelo, a babosa também tem ação comprovada em casos de psoríase, uma doença inflamatória crônica da pele. Seu gel ajuda a suavizar placas e a promover conforto.
Estimula a regeneração celular da epiderme
Reduz inflamações e coceiras típicas da psoríase
Fornece hidratação profunda sem obstruir os poros
Embora seja um tratamento natural, é importante destacar que a babosa atua como coadjuvante, e não substitui medicamentos prescritos.
Babosa em cosméticos: o equilíbrio entre natural e científico
A indústria cosmética utiliza a babosa em cremes, shampoos e loções devido às suas propriedades antifúngicas e antimicrobianas. Além disso, ela atua como um veículo natural para ativos hidratantes e calmantes.
Presente em fórmulas de hidratação capilar profunda
Usada em máscaras faciais e géis calmantes pós-sol
Combinada com outros extratos naturais para aumentar eficácia
O interesse da indústria cresce, mas ainda há desafios científicos na padronização dos extratos e nas provas clínicas mais robustas sobre o ingrediente.
Usar babosa no cabelo tem benefício comprovado pela ciência
O uso ideal é de uma a duas vezes por semana, para evitar acúmulo de resíduos no couro cabeludo — Créditos: depositphotos.com / Tinatin1
Como usar a babosa de forma segura e eficaz no cuidado diário?
Apesar de natural, a babosa exige cuidados em sua aplicação. O uso direto do gel da folha deve ser moderado e acompanhado por atenção às possíveis reações alérgicas.
Lave bem a folha para remover a aloína, substância irritante
Use o gel puro no couro cabeludo por até 20 minutos
Evite o uso em feridas abertas ou queimaduras recentes
Antes de iniciar qualquer tratamento caseiro, procure um dermatologista para diagnóstico correto e orientação sobre o melhor modo de uso.
Perguntas Frequentes
A babosa realmente ajuda no crescimento do cabelo?
Sim, estudos mostram que a babosa estimula o couro cabeludo, melhorando a circulação e o fortalecimento dos folículos, o que pode favorecer o crescimento capilar.
Posso usar babosa todos os dias no cabelo?
Não é recomendado o uso diário. O ideal é aplicar de uma a duas vezes por semana, evitando acúmulo e irritações no couro cabeludo.
Babosa substitui o protetor solar ou produtos cicatrizantes?
Não. Apesar de suas propriedades calmantes, a babosa não substitui o protetor solar nem produtos médicos específicos para queimaduras solares.
A babosa é um exemplo de como a ciência e os saberes populares podem caminhar juntos quando há evidências e cautela. Usada corretamente, ela é uma grande aliada da saúde e da beleza natural.
A babosa (Aloe vera) possui propriedades emolientes e mucilaginosas que promovem a proteção da mucosa gástrica, além de estimular suavemente o trânsito intestinal. Conforme a nutricionista Paula Rezende, a ingestão de gel purificado da planta pode beneficiar pacientes com dispepsia e constipação leve.
“As mucilagens presentes no gel de Aloe vera apresentam efeito suavizante sobre a mucosa gástrica e ação reguladora do trânsito intestinal leve” (REZENDE, 2018).
Espinheira-Santa no combate à gastrite
A espinheira-santa (Maytenus ilicifolia) é rica em taninos e flavonoides com propriedades gastroprotetoras, sendo indicada para aliviar gastrite, queimação e dores estomacais. Segundo a professora de farmacognosia Mariana Lopes, os extratos da planta atuam na regeneração da mucosa gástrica.
“A Maytenus ilicifolia tem sua eficácia comprovada na proteção da mucosa gástrica contra agentes irritantes, sendo tradicionalmente indicada em casos de gastrite e dispepsia ácida” (LOPES, 2021).
Aliadas naturais para o equilíbrio digestivo
Alcachofra estimula a produção biliar, favorecendo digestão de gorduras, com respaldo do farmacêutico Bruno Duarte
Hortelã-pimenta é eficaz contra gases e cólicas, com comprovação médica segundo Carlos Henrique Vargas
Babosa e espinheira-santa promovem alívio de azia e regeneração gástrica, conforme nutricionistas e professores
Para quem busca alternativas naturais seguras e cientificamente reconhecidas, essas plantas podem integrar um plano de cuidado digestivo sob orientação profissional.
5 PLANTAS PARA AJUDAR NA DIGESTÃO | NUTRITOTAL
Referências bibliográficas
DUARTE, Bruno. Atividades digestivas da alcachofra: revisão e aplicação clínica. Revista Brasileira de Fitoterapia, v. 18, n. 1, p. 23–31, 2019.
LOPES, Mariana. Farmacognosia de espécies gastroprotetoras da flora brasileira. Revista de Plantas Bioativas, v. 6, n. 2, p. 44–52, 2021.
REZENDE, Paula. Efeitos da Aloe vera sobre o trato gastrointestinal: uma revisão. Revista Brasileira de Nutrição Clínica, v. 33, n. 3, p. 105–110, 2018.
VARGAS, Carlos Henrique. Óleos essenciais no manejo da dispepsia funcional. Jornal Brasileiro de Gastroenterologia, v. 17, n. 4, p. 200–207, 2020.
O uso de plantas para cuidados com a pele e o cabelo está se tornando cada vez mais popular, e os resultados podem ser vistos em pouco tempo. Mas o que torna essas plantas tão eficazes? Muitas delas possuem antioxidantes, vitaminas e minerais essenciais para a regeneração celular, proporcionando hidratação e nutrição rápidas.
“Plantas como babosa e camomila têm sido usadas por séculos por suas propriedades calmantes e regenerativas, essenciais para a saúde da pele”, afirma Linda Chalker-Scott, especialista em botânica, conforme The Informed Gardener, 2011. p. 42.
Benefícios incríveis da babosa!!
Babosa revitaliza e hidrata a pele e cabelo
A babosa é uma planta conhecida por suas poderosas propriedades hidratantes e regenerativas. Ela é eficaz tanto para a pele quanto para o cabelo, proporcionando uma hidratação intensa e auxiliando na recuperação de danos causados por agentes externos.
Hidrata profundamente a pele, combatendo ressecamento e envelhecimento precoce
Fortalece o cabelo e estimula o crescimento saudável
Acalma a pele irritada e ajuda na cicatrização de feridas
Com seu gel natural, a babosa pode ser aplicada diretamente na pele ou no couro cabeludo, oferecendo resultados rápidos e eficazes.
Integrar plantas como babosa, jojoba e camomila na rotina de cuidados é simples e rápido. Com a aplicação regular, você pode observar resultados em poucos dias.
Use babosa gel como hidratante diário ou máscara capilar
Incorpore o óleo de jojoba para hidratar e controlar o brilho do cabelo
Prepare infusões de camomila para acalmar a pele ou clarear manchas
Essas plantas podem ser facilmente encontradas em produtos de cuidados naturais ou usadas em sua forma pura, garantindo resultados rápidos e eficazes.
Melhore a sua pele e cabelo com o poder das plantas em pouco tempo
O óleo de jojoba é um aliado para cabelo e pele – Créditos: depositphotos.com / ParStud
Perguntas Frequentes
Quais são os benefícios da babosa para o cabelo?
A babosa hidrata e fortalece o cabelo, ajudando a combater a queda e estimulando o crescimento saudável.
O óleo de jojoba pode ser usado em todos os tipos de cabelo?
Sim, o óleo de jojoba é adequado para todos os tipos de cabelo, especialmente para controlar a oleosidade e promover brilho.
Posso usar camomila para clarear manchas na pele?
Sim, a camomila possui propriedades clareadoras que ajudam a uniformizar o tom da pele e reduzir manchas.
Integrar essas plantas naturais ao seu dia a dia pode ser a chave para melhorar a saúde da sua pele e cabelo de maneira rápida e eficaz. Experimente e aproveite os resultados visíveis em pouco tempo.
Além dos efeitos quimiopreventivos e quimioterápicos contra o câncer, os extratos de graviola e seus constituintes, individualmente ou em combinação, têm demonstrado propriedades terapêuticas para outras doenças que afligem a humanidade, incluindo:
doenças inflamatórias e oxidativas crônicas,
feridas e doenças microbianas e parasitárias infecciosas e não infecciosas.
Os órgãos de graviola têm sido usados como medicamentos fitoterápicos contra
cistite,
diabetes,
dores de cabeça,
hipertensão,
insônia e
doenças hepáticas, bem como
agentes antidisentéricos,
antiinflamatórios e
antiespasmódicos [ 119 ].
Outros benefícios relatados até agora para os constituintes da graviola, além dos listados acima, incluem atividades:
Graviola ( Annona muricata ) é uma pequena árvore frutífera tropical perene decídua, pertencente à família Annonaceae, e é amplamente cultivada e distribuída em regiões tropicais e subtropicais ao redor do mundo. As partes aéreas da graviola têm várias funções: os frutos têm sido amplamente utilizados como confeitos alimentares, enquanto várias preparações, especialmente decocções da casca, frutos, folhas, pericarpo, sementes e raízes, têm sido extensivamente utilizadas na medicina tradicional para tratar múltiplas doenças, incluindo cânceres por comunidades locais na África tropical e América do Sul. Os benefícios terapêuticos relatados da graviola contra vários tumores humanos e agentes de doenças em sistemas de cultura in vitro e modelos animais pré-clínicos são tipicamente testados por sua capacidade de atingir especificamente a doença, enquanto exercem pouco ou nenhum efeito na viabilidade celular normal. Mais de 212 ingredientes fitoquímicos foram relatados em extratos de graviola preparados a partir de diferentes partes da planta. Os constituintes bioativos específicos responsáveis pelos principais benefícios anticancerígenos, antioxidantes, anti-inflamatórios, antimicrobianos e outros benefícios à saúde da graviola incluem diferentes classes de acetogeninas anonáceas (metabólitos e produtos da via dos policetídeos), alcaloides, flavonoides, esteróis e outros. Esta revisão resume a compreensão atual dos efeitos anticancerígenos da A. muricata e seus constituintes em diversos tipos de câncer e estados patológicos, bem como as preocupações com eficácia e segurança. Também inclui a discussão sobre nossa compreensão atual dos possíveis mecanismos de ação, com a esperança de estimular ainda mais o desenvolvimento de terapias aprimoradas e acessíveis para uma variedade de doença.
1. Introdução
O câncer é a segunda principal causa de mortalidade no mundo. Mais de 10 milhões de novos pacientes são diagnosticados com câncer anualmente, com mais de 6 milhões de mortes associadas, representando aproximadamente 12% da mortalidade mundial [ 1 ]. A ocorrência de novos casos de câncer deve crescer cerca de 70% nas próximas duas décadas e estima-se que atinja mais de 15 milhões de novos casos diagnosticados anualmente até o ano de 2020 [ 2 ]. Esse rápido aumento se deve ao envelhecimento e ao crescimento populacional, juntamente com carcinógenos, infecções, mutações genéticas, hormônios, condições imunológicas e à adoção de fatores de risco comportamentais e alimentares, como tabagismo, dieta pouco saudável, inatividade física e poluentes ambientais [ 3 ]. Os fatores de risco podem agir isoladamente ou em conjunto para causar mutação de células normais [ 4 ]. Muitas dessas mutações alteram a expressão ou atividade de produtos genéticos importantes, causando divisão celular desregulada, levando ao câncer. Atualmente, as principais modalidades de tratamento do câncer são cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia genética e/ou terapia hormonal, isoladamente ou em combinação [ 1 ]. Os medicamentos quimioterápicos mais comumente usados são antimetabólitos, agentes de interação com DNA, agentes antitubulina, hormônios e agentes de direcionamento molecular, todos os quais trabalham para destruir células cancerosas ou limitar sua proliferação [ 5 ]. No entanto, a maioria dos medicamentos citotóxicos atua tanto em células cancerosas quanto saudáveis e, portanto, provocam efeitos colaterais como perda de cabelo, supressão da medula óssea, resistência a medicamentos, lesões gastrointestinais, disfunção neurológica e toxicidade cardíaca [ 5 ]. Consequentemente, o desenvolvimento de novos agentes anticâncer com maior eficácia, seletividade e poucos ou nenhum efeito colateral é uma meta urgente.
Produtos naturais, especialmente fitoquímicos, têm sido usados para ajudar a humanidade a manter a saúde desde os primórdios da medicina [ 4 ]. A fitoterapia (também chamada de herbalismo ou medicina herbal) tem fornecido remédios para doenças, incluindo câncer, até os dias atuais [ 6 ]. Os fitoquímicos dietéticos têm muitas vantagens incorporadas sobre os compostos sintéticos devido à sua segurança comprovada, baixo custo e biodisponibilidade oral [ 7 ]. No entanto, é apenas recentemente que os pesquisadores começaram a elucidar o modo de ação dos agentes derivados de plantas no nível molecular, celular e tecidual [ 8 – 10 ]. Muitos produtos naturais já foram extensivamente pesquisados, e vários compostos exibiram ações anticancerígenas e outras ações benéficas em estudos controlados modernos. A maioria dos produtos naturais anticancerígenos interfere na iniciação, desenvolvimento e progressão do câncer modulando vários mecanismos, incluindo proliferação celular, diferenciação, apoptose, angiogênese e metástase [ 11 ].
Extratos de Annona muricata (também conhecida como graviola) estão entre uma miríade de produtos botânicos que demonstraram valor medicinal promissor [ 12 – 14 ]. Estudos relacionaram compostos derivados de A. muricata ( Tabela 1 e Figura 1 ) a uma variedade de efeitos anticancerígenos, incluindo citotoxicidade [ 15 – 18 ], indução de apoptose [ 19 – 27 ], necrose [ 28 ] e inibição da proliferação [ 25 , 29 – 31 ] em uma variedade de linhagens de células cancerígenas, incluindo câncer de mama [ 32 ], próstata [ 29 ], colorretal [ 25 ], pulmão [ 16 ], leucemia [ 33 ], renal [ 34 ], pancreático [ 15 ], hepático [ 24 ], oral [ 35 ], melanoma [ 36 ], cervical [ 37 ] e ovariano [ 38 ]. Além disso, todas as partes aéreas desta planta, incluindo a casca, o fruto, as folhas, a raiz e as sementes, são usadas como medicamentos naturais nos trópicos [ 39 ]. No entanto, há necessidade de estudos mais rigorosos para estabelecer regimes de tratamento seguros e eficazes. Esta revisão resume os avanços recentes na aplicação e nos mecanismos dos extratos de A. muricata contra vários tipos de câncer, tanto in vitro quanto in vivo .
Tabela 1.
Diferentes extratos de solventes de A. muricata e suas atividades anticancerígenas relatadas.
Mama (MCF-7 e MDA-MB-231 [ 31 ], MDA-MB-231-pcDNA3 e MDA-MB-231-BCRP clone 23 [ 24 ]), colorretal (HT-29 e HCT-116 [ 26 ], HCT116 ( p53 + / + ) e HCT116 ( p53 − / − ) [ 24 ]), pulmão (A549 [ 31 ] e NCI-H292 [ 113 ]), leucêmico (U-937 [ 33 , 46 ], CCRF-CEM e CEM/ADR5000 [ 24 ]), hepático (Hep G2 [ 24 , 31 ] e Hep 2,2,15 [ 31 ]), glioma (U87MG e U87MG. ΔEGFR ) [ 24 ] e cânceres laríngeos (atualmente cervical HeLa; Hep-2) [ 113 ]
Figura 1.
Estrutura química de compostos derivados de extratos de cepas fúngicas e os cânceres sensíveis a eles.
2. Descrição e distribuição botânica
Annona muricata é uma árvore frutífera tropical de terras baixas da família Annonaceae encontrada nas florestas tropicais da África, América do Sul e Sudeste Asiático. A. muricata , comumente conhecida como graviola, graviola, guanabana ou mamão-brasileiro, tem folhas grandes, brilhantes e verde-escuras [ 4 , 40 ], com frutos comestíveis, verdes em forma de coração [ 4 , 41 ]. Espinhos macios e curvos cobrem a casca coriácea dos frutos, cada um dos quais pode conter de 55 a 170 sementes pretas distribuídas em uma polpa branca cremosa com aroma e sabor característicos [ 41 , 42 ]. Todas as porções (folhas [ 16 , 18 , 31 , 38 , 43 , 44 ], pericarpo [ 24 , 45 , 46 ], frutos [ 4 , 30 , 47 ], sementes [ 47 – 50 ] e raízes [ 27 ]) de A. muricata têm sido usadas na medicina tradicional, mas as mais amplamente usadas nas preparações de decocções médicas tradicionais são cascas de caule, raízes, sementes e folhas [ 51 , 52 ]. Coria-Téllez et al. relataram 212 compostos bioativos em extratos de A. muricata [ 41 ]. Relatórios na literatura indicam que setenta e quatro desses compostos bioativos exibem uma variedade de efeitos anticancerígenos em sistemas de cultura de células pré-clínicas e modelos animais. Várias dezenas de acetogeninas anonáceas foram estudadas (59 das quais estão listadas em ordem alfabética na Tabela 2 , com as principais características estruturais resumidas na Figura 2 ). Além disso, pelo menos dez extratos de solvente ( Tabela 1 ), além de um extrato de fungos ( Periconia sp.) coletados em A. muricata que contém compostos bioativos ( Figura 1 ), foram testados quanto às suas propriedades anticancerígenas e outros benefícios à saúde.
Tabela 2.
AGEs de A. muricata demonstraram ter atividades anticancerígenas. As estruturas foram desenhadas usando ChemDraw, Arial, ponto 20.
Câncer de mama (MCF-7), colorretal (HT-29) e de pulmão (A549) [ 85 ]
Figura 2.
Estruturas químicas de duas combinações de AGEs juntamente com seu fenótipo de câncer alvo.
Figura 3
Visão geral das ações moleculares de A. muricata (graviola) que levam a benefícios anticâncer e outros benefícios à saúde. Extratos das diferentes partes aéreas de A. muricata usando vários solventes demonstraram induzir citotoxicidade, parada do ciclo celular, apoptose e necrose e, inversamente, inibir a motilidade, migração, metástase e proliferação de células cancerígenas. Outros benefícios à saúde relatados incluem atividades antioxidantes, antiinflamatórias e imunomoduladoras. Nosso entendimento atual é que os componentes da graviola modulam vários processos celulares, incluindo a inibição de vias de sinalização a jusante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), com outros causando regulação negativa da fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinase (PI3K/Akt), RAS, NF- κ B e JAK/STAT [ 31 ]. Outras ações incluem a inibição de HIF-1 α , GLUT1 e GLUT4 [ 28 ]; expressão de citocinas pró-inflamatórias (inflamação); e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) por meio da regulação positiva de sistemas enzimáticos como catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e expressão de heme-oxigenase (HO-1) [ 39 , 54 , 89 , 124 ].
4. Citotoxicidade
Não existe uma definição universal para o termo “fármaco citotóxico”. No entanto, este termo é comumente usado em uma variedade de regulamentações para desenvolvimento farmacêutico e fabricação de medicamentos [ 74 ]. Simplificando, um medicamento citotóxico é um agente que tem ações destrutivas nas células, muitas vezes implicando que essas células são alvos de destruição [ 75 ], um conceito que certamente se aplica a muitos medicamentos antineoplásicos [ 75 ].
Os principais componentes bioativos que foram extraídos de várias partes de A. muricata são conhecidos como acetogeninas anonáceas (AGEs). São derivados de ácidos graxos de cadeia longa (C32 ou C34) derivados da via do policetídeo, revisados em [ 76 ]. Muitos desses derivados são relatados como sendo seletivamente tóxicos para células cancerígenas, incluindo linhagens de células cancerígenas multirresistentes [ 77 ]. As acetogeninas anonáceas induzem citotoxicidade, pelo menos em parte, pela inibição do complexo mitocondrial I, que está envolvido na fosforilação oxidativa e na síntese de ATP [ 78 ]. Como as células cancerígenas têm uma demanda maior por ATP do que as células normais, os inibidores do complexo mitocondrial I têm potencial na terapia do câncer [ 79 ].
AGEs purificados, como anocatacina (A ou B) [ 80 ] ou anocatalina [ 81 ], induziram citotoxicidade significativa em células de câncer hepático Hep G2 e Hep 2,2,15 in vitro [ 82 , 83 ]. No câncer de mama, a citotoxicidade pode ser induzida em células MCF-7 usando qualquer um dos seguintes AGEs purificados: anomuricina A, B [ 17 ], C [ 18 ] ou E [ 16 ]; muricatocina A, B ou C [ 47 ]; muricapentocina [ 16 ]; anomutacina [ 43 ]; anohexocina [ 34 ]; anopentocina A, B ou C [ 32 ]; murihexocina A, B [ 15 ] ou C [ 47 ]; muricoreacina [ 47 ]; muricatacina [ 48 ]; isoanonacina [ 49 ]; isoanonacina-10-ona [ 49 ]; goniotalamicina [ 49 ]; gigantetrocina [ 49 ] A ou B [ 50 ], muricatetrocina A ou B [ 17 , 84 ], cis -anonacina; cis -anonacina-10-ona; cis -goniotalamicina; arianacina; ou javoricina [ 85 ]. Além disso, foram demonstrados efeitos terapêuticos sinérgicos com a combinação de AGEs. Por exemplo, a citotoxicidade no câncer de mama ( Figura 2 ) foi observada usando uma combinação de (2,4- cis )-10R-anonacina-A-ona e (2,4- trans )-10R-anonacina-A-ona [ 43 ], ou uma mistura de cis -anomuricina-D-ona e trans -anomuricina-D-ona [ 32 ]. Além disso, os AGEs induzem citotoxicidade em uma variedade de outros tipos de câncer, como o de próstata [ 15 , 16 , 21 , 22 , 34 , 47 ], colorretal [ 16 , 17 , 25 , 32 , 34 , 44 , 86 ], pulmão [ 15 – 17 , 32 , 34 , 44 , 47 ] 5 , leucemia [ 46 ], renal [ 15 , 16 , 32 , 34 , 47 ], pancreático [ 87 , 88 ], hepático [ 35, 36 ], e cânceres orais [ 32 , 43 ]. Combinações de AGEs também exibiram citotoxicidade em cânceres colorretais (HT-29), de pulmão (A549) [ 32 ], de próstata (PC-3), renais (A498) e pancreáticos (PACA-2) [ 28 ].
Extratos de solventes orgânicos derivados de diferentes partes de A. muricata (presumivelmente contendo múltiplos compostos bioativos) também demonstraram induzir citotoxicidade em uma variedade de linhagens de células cancerígenas. Por exemplo, extratos de folhas induziram citotoxicidade em melanoma humano A375 [ 36 ], queratinócitos HaCaT imortalizados e MDA-MB-435S, previamente contaminados e erroneamente rotulados como células de carcinoma de mama [ 89 ], mas atualmente identificados e autenticados como uma linhagem de células de melanoma (M14) [ 56 , 90 ], ou carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço SCC-25 [ 91 ], pancreático (CD18/HPAF e FG/COLO357) [ 28 ], colorretal (HT-29 e HCT-116) [ 25 ], linhas de células de câncer de fígado HepG2 [ 56 ] e pulmão A549 [ 31 ]. Os extratos de folhas também demonstraram viabilidade celular reduzida em células cancerígenas pancreáticas Capan-1 [ 92 ]. Os extratos derivados de sementes são tóxicos para células cancerígenas hepáticas Hep G2 [ 31 ], enquanto os extratos de folhas, pericarpo, sementes e caule demonstraram citotoxicidade para células malignas hematológicas, como a linhagem celular de leucemia U-937 [ 56 , 69 ].
Os solventes mais comumente usados para os extratos de A. muricata que induzem citotoxicidade contra células cancerígenas são etanol e metanol ( Tabela 3 ). Os extratos etanólicos de folhas induzem citotoxicidade em células de mama MCF-7 [ 45 ] e MDA [ 93 ], colorretal COLO-205 e DLD-1 [ 94 ], pulmão H-460 [ 95 ], leucêmica K562 [ 19 ] e ECV-304, também previamente identificadas erroneamente como uma linhagem de células endoteliais da veia umbilical humana [ 96 ], mas agora reautenticadas como uma linhagem de células de câncer de bexiga humana contaminada com T24 [ 90 , 97 , 98 ] e (ver http://iclac.org/databases/cross-contaminations ), estômago C-678 [ 95 ], melanoma A375 [ 36 ] e células de câncer de ascite de Ehrlich EACC [ 93 ]. No entanto, de acordo com os dados disponíveis, os extratos etanólicos de frutas induzem toxicidade apenas contra células cancerígenas de mama T47D [ 22 ] e de pulmão H-460 [ 95 ]. Além disso, enquanto o extrato etanólico de galho mostra atividade citotóxica contra células cancerígenas ECV-304 in vitro [ 96 ], os extratos metanólicos das folhas, pericarpo ou sementes de A. muricata exercem toxicidade contra células de glioma U87MG, MDA-MB-231-pcDNA3 de mama e MDA-MB-231- BCRP clone 23, células cancerígenas colorretais HCT-116 ( p53 + / + ) e HCT-116 ( p53 − / − ) [ 24 ]. Além disso, o extrato metanólico do caule induz citotoxicidade contra células de leucemia U-937 [ 33 ].
5. Apoptose
A apoptose, ou morte celular programada, é essencial para o desenvolvimento normal e a homeostase dos tecidos na maioria dos organismos multicelulares [ 99 ]. A apoptose desempenha um papel vital na destruição de células que são seletivamente desnecessárias ou que representam uma ameaça à integridade de um organismo, limitando assim o desenvolvimento e/ou a disseminação do câncer [ 1 ]. Em muitos tipos de câncer, no entanto, o(s) gene(s) que regulam a apoptose são defeituosos, o que leva à proliferação descontrolada [ 100 ]. A capacidade de induzir a apoptose celular no tecido tumoral é a chave para encontrar um produto natural bem-sucedido como um agente anticancerígeno [ 27 , 101 ].
A apoptose apresenta alterações morfológicas e bioquímicas características que podem incluir encolhimento celular, fragmentação nuclear, condensação da cromatina e formação de bolhas na membrana [ 99 , 102 , 103 ]. As principais vias apoptóticas são intrínsecas e extrínsecas [ 104 ]. A via intrínseca (ou mitocondrial) pode ser induzida por estresses intracelulares, como danos ao DNA ou estresse oxidativo, levando à liberação do citocromo c mitocondrial, formando o complexo apoptossomo [ 105 ]. Este complexo é composto de citocromo c, fator de ativação da protease apoptótica e procaspase [ 106 ], que ativa diferentes caspases [ 107 ]. A via extrínseca, também conhecida como via do receptor de morte, pode ser induzida por ligantes de morte, fator de necrose tumoral α e ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL) [ 108 ]. Esses ligantes se ligam aos seus receptores de superfície celular (fatores de necrose tumoral), receptores de morte e Fas, causando ativação sequencial da caspase-8, caspase-3 e caspase-7 [ 109 ]. Além disso, a apoptose é regulada por várias proteínas, como BCL-2 [ 110 ], BAX [ 111 ] e PCNA [ 25 ].
Vários estudos examinando as propriedades anticancerígenas em extratos de A. muricata observaram a indução de apoptose. De acordo com os dados disponíveis, há cerca de seis tipos de extratos com relação à extração de solvente de partes de A. muricata , incluindo água [ 21 ], etanol [ 20 , 112 ], metanol, acetato de etila [ 31 ], clorofórmio e extratos de n-hexano [ 37 ]. Extratos de folhas de A. muricata induzem apoptose em células de câncer de mama MDA-MB-468 por meio da ativação da caspase-3 [ 23 ]. Da mesma forma, o extrato da fruta de A. muricata induz apoptose em células de câncer de mama T47D [ 22 ]. Um extrato etanólico de folhas de A. muricata induz apoptose [ 20 ] em células de câncer de cólon COLO-205 por meio da regulação positiva da atividade do marcador caspase-3 pró-apoptótico [ 112 ]. Da mesma forma, em células de câncer colorretal HT-29, a anomuricina E derivada de folhas de A. muricata induziu apoptose mediada pela ativação de caspases 3/7 e 9, regulação positiva de BAX e regulação negativa de BCL-2 nos níveis de mRNA e proteína [ 25 ]. Em células de câncer de leucemia K562, um extrato etanólico de folhas aumentou significativamente a atividade da caspase-3 para induzir apoptose, o que foi confirmado por um ensaio de marcação de extremidade de corte dUTP mediada por desoxinucleotidil transferase terminal (TUNEL) [ 19 ]. Além disso, extratos etanólicos de raízes, frutos ou folhas de A. muricata demonstraram induzir apoptose em células de câncer de leucemia HL-60 por meio da perda de MMP [ 27 ]. Um extrato aquoso de folhas demonstrou reduzir o tamanho da próstata, o que foi sugerido como sendo devido à apoptose [ 21 ]. Extratos de folhas preparados usando vários solventes também foram capazes de induzir apoptose em células de câncer cervical HeLa [ 37 ]. O tratamento de células de câncer colorretal HT-29 e HCT-116 com um extrato de acetato de etila de folhas causou apoptose através do acúmulo excessivo de ROS seguido pela interrupção de MMP, vazamento de citocromo c, ativação das caspases iniciadora e executora, regulação positiva de Bax e regulação negativa da proteína Bcl-2 [ 25 ]. Um extrato de folha de acetato de etila também provocou uma redução de 72,5% na inibição de focos de criptas aberrantes na carcinogênese colorretal induzida por azoximetano em ratos [ 25].]. Este efeito foi associado a uma regulação negativa das proteínas PCNA e Bcl-2 e uma regulação positiva da proteína Bax, bem como a um aumento nos níveis de antioxidantes enzimáticos e uma diminuição no nível de malondialdeído dos homogeneizados do tecido do cólon, sugerindo a supressão da peroxidação lipídica [ 25 ]. Da mesma forma, um extrato de acetato de etila derivado de folhas de A. muricata induziu apoptose em células de câncer de pulmão A549 por meio do aumento da formação de ROS, seguido pela atenuação de MMP por meio da regulação positiva de Bax e regulação negativa de Bcl-2. Esses efeitos foram acompanhados pela liberação de citocromo c no citosol, que desencadeou a ativação da caspase-9 seguida pela ativação da caspase-3. Além disso, o tratamento também suprimiu a translocação induzida de NF- κ B do citoplasma para o núcleo [ 31 ]. A apoptose também foi demonstrada em células de câncer cervical HeLa após tratamento com um extrato de folha de acetato de etila [ 37 ]. Extratos metanólicos de sementes ou folhas também demonstraram induzir apoptose em células leucêmicas CCRF-CEM, enquanto extratos de pericarpo ou folhas induziram apoptose em células de leucemia CEM/ADR5000 [ 24 ]. Além disso, extratos de folhas usando acetato de etila e etanol-água destilada, bem como extratos de folhas de n -hexano e clorofórmio, também demonstraram induzir apoptose em células de câncer cervical HeLa [ 37 ].
6. Modulação da Proliferação Celular
A proliferação é uma característica do desenvolvimento e progressão do câncer manifestada pela expressão e/ou atividade alteradas de proteínas relacionadas ao ciclo celular. No câncer, o processo normal do ciclo celular é prejudicado, resultando em proliferação celular descontrolada, crescimento e progressão tumoral. Extratos de A. muricata e AGEs demonstraram regular a maquinaria do ciclo celular, levando à parada do ciclo celular e inibição da proliferação celular. De acordo com os dados disponíveis, há cerca de sete AGEs e cinco extratos que demonstraram atividade antiproliferativa. AGEs específicos incluem muricinas J, K, L [ 29 ], M e N; muricenina [ 30 ]; e anomuricina E [ 25 ]. Extratos com propriedades antiproliferativas incluem aqueles que usam solventes como hexano [ 30 ], acetato de etila [ 77 ], metanol [ 113 ], etanol [ 27 ] e água [ 91 ], conforme discutido abaixo.
Muricinas J, K ou L, M e N e AGEs de folhas de muricenina demonstraram atividades antiproliferativas quando testadas em células de câncer de próstata PC-3 humano [ 29 , 30 ]. Anomuricina E derivada de folhas de A. muricata foi relatada como capaz de suprimir a proliferação de células de câncer colorretal HT-29 por meio da parada do ciclo celular na fase G1, o que também induz vazamento de lactato desidrogenase [ 25 ].
Extratos de hexano, acetato de etila e metanol reduziram significativamente a proliferação celular em células de câncer hepático Hep G2 e de mama MCF-7 e MDA-MB-231 [ 4 ]. Um extrato de folha de hexano reduziu significativamente a proliferação celular em células de câncer colorretal PC-3 [ 30 ]. Extratos de hexano e metanol de A. muricata suprimiram a proliferação de células de adenocarcinoma colorretal HT-29 e HCT-116 [ 26 ], bem como células de câncer de pulmão A549 [ 4 ]. Atividades antiproliferativas e citotóxicas foram observadas em células de câncer de pulmão NCI-H292 após tratamento com extrato de pericarpo de metanol [ 113 ]. Extratos de etanol de raízes, frutos ou folhas inibiram a proliferação por meio da parada do ciclo celular G0/G1 em células de câncer de leucemia HL-60 [ 26 ]. Extratos de sementes de hexano ou DMSO inibiram a proliferação celular em células Capan-1 de câncer pancreático [ 92 ]. Um extrato aquoso de folhas mostrou atividade antiproliferativa promissora ao interromper o ciclo celular na fase G2M no carcinoma de células escamosas SCC-25 [ 91 ]. Um extrato de folhas de metanol inibiu a proliferação de células cancerígenas Hep-2, relatadas pela primeira vez como linhagem de células de câncer laríngeo [ 113 ], atualmente autenticadas como uma linhagem de células HeLa contaminadas cruzadamente [ 90 ] ( http://iclac.org/databases/cross-contaminations ). Finalmente, foi relatado que os extratos de folhas de A. muricata induzem a parada do ciclo celular na fase G0/G1 em células de câncer de mama MDA-MB-468 [ 23 ], HCT-116 [ 31 ] e HT-29 [ 25 ] colorretal e A549 [ 31 ], e nossas observações preliminares não publicadas mostraram efeitos semelhantes em duas linhas de células de câncer de pele não melanoma, a saber, uma linha de células de carcinoma basal (UWBCC1) e uma linha de células de carcinoma escamoso (A431) [116].
7. Necrose e outros efeitos relacionados
A morte de células em um tecido devido a agentes quimioterápicos é definida como “necrose”, que contribui para a morte celular induzida por quimioterapia [ 115 ]. A morte celular necrótica se distingue de sua contraparte, a apoptose, pelo fato de que a ativação da caspase não é necessária para a morte celular. Ao contrário da apoptose, a necrose induzida por quimioterapia resulta na ruptura da membrana plasmática, derramando assim o conteúdo da célula e ativando o sistema imunológico. Isso resulta na inibição do metabolismo celular e induz necrose adicional por meio da regulação negativa de fatores relacionados à hipóxia e glicólise (ou seja, HIF-1 α , NF- κ B, GLUT1, GLUT4, HKII e LDHA) em células cancerígenas pancreáticas FG/COLO357 e CD18/HPAF [ 28 ].
A motilidade, migração e invasão das células cancerígenas também desempenham papéis fundamentais na metástase do câncer [ 116 ]. Portanto, inibir a motilidade, migração ou invasão das células cancerígenas impede a metástase, que é a causa de mais de 90% das mortes de pacientes [ 117 ]. Após o tratamento de células cancerígenas pancreáticas FG/COLO357 e CD18/HPAF com extratos de folhas, a motilidade das células cancerígenas foi diminuída [ 28 ]. Mais dramaticamente, o tratamento de células cancerígenas colorretais HT-29 e HCT-116 com um extrato de folha de acetato de etila bloqueou conspicuamente a migração e invasão das células cancerígenas [ 25 , 26 ]. Além dos estudos pré-clínicos com linhas celulares citadas acima, um subconjunto desses efeitos foi demonstrado em um sistema de modelo clínico [ 118 ].
8. Outros benefícios potenciais relacionados à saúde
Além dos efeitos quimiopreventivos e quimioterápicos contra o câncer, os extratos de graviola e seus constituintes, individualmente ou em combinação, têm demonstrado propriedades terapêuticas para outras doenças que afligem a humanidade, incluindo doenças inflamatórias e oxidativas crônicas, feridas e doenças microbianas e parasitárias infecciosas e não infecciosas. Os órgãos de graviola têm sido usados como medicamentos fitoterápicos contra cistite, diabetes, dores de cabeça, hipertensão, insônia e doenças hepáticas, bem como agentes antidisentéricos, antiinflamatórios e antiespasmódicos [ 119 ]. Outros benefícios relatados até agora para os constituintes da graviola, além dos listados acima, incluem atividades ansiolíticas, anticancerígenas, antitumorigênicas, antidepressivas, gastroprotetoras, antimaláricas, antinociceptivas, imunomoduladoras, antiestresse e cicatrizantes de feridas [ 4 , 120 ], algumas das quais são revisadas abaixo.
9. Atividades anti-inflamatórias, antinociceptivas, antiartríticas, imunomoduladoras e cicatrizantes
Nas últimas décadas, remédios fitoterápicos e fitoquímicos naturais têm despertado interesse científico por sua utilidade no controle da dor e da inflamação. Agentes naturais, incluindo A. muricata, podem modular mecanicamente esses efeitos, impactando alvos moleculares, alguns dos quais são comuns a analgésicos como os AINEs, mas com efeitos colaterais reduzidos. Os seguintes exemplos da literatura são fornecidos.
Um extrato etanólico de folhas de graviola foi administrado oralmente a ratos por de Sousa et al., seguido por vários testes de nocicepção e inflamação [ 119 ]. Esses autores encontraram os seguintes efeitos dose-dependentes: (a) redução nas contorções abdominais após injeção ip de ácido acético, (b) aumento do tempo para lamber a pata após injeções subplantares de formalina a 2,5%, (c) aumento do tempo de reação em um teste de placa quente, (d) redução do edema após injeção subplantar de carragenina a 2% e (d) redução das contagens de exsudato e leucócitos após pleurisia induzida por carragenina. Tomadas em conjunto, essas observações foram interpretadas pelos autores como uma confirmação do uso etnomédico de extratos etanólicos de folhas de graviola para fins terapêuticos. No entanto, um cuidado foi que o extrato etanólico era tóxico para animais em aproximadamente 1,7 g/kg, levando os autores a pedir mais estudos para garantir o uso seguro em humanos.
Testes semelhantes com um extrato etanólico de folhas de graviola foram realizados por [ 121 ], que confirmaram as propriedades antinociceptivas deste extrato. Esses autores estenderam esses estudos para incluir um modelo de úlcera induzida por etanol em ratos pré-tratados com éster metílico de N-nitro-L-arginina (L-NAME), descobrindo que o extrato de graviola reduziu de forma dependente da dose o tamanho das lesões ulcerativas. Este efeito foi inibido pela N-etilmaleimida, levando os autores a concluir que o efeito protetor do extrato de graviola neste cenário pode ser devido, pelo menos em parte, às propriedades antioxidantes que aumentam o conteúdo de sulfidrila da mucosa gástrica [ 121 ].
Hamid et al. também testaram um extrato etanólico de folhas de graviola, administrado por via oral a roedores, quanto às suas ações anti-inflamatórias agudas e crônicas. Esses autores relataram que o extrato etanólico (a) reduziu o edema de orelha induzido por xileno em camundongos, (b) atenuou a artrite em ratos induzida por adjuvante completo de Freund e (c) reduziu os níveis de TNF- α e IL-1β no modelo de artrite, sugerindo que as ações antiartríticas se devem, pelo menos em parte, à supressão de citocinas pró-inflamatórias.
Ishola et al. usaram metodologia semelhante à descrita acima (testes de contorções, formalina, placa quente, edema de pata de rato induzido por carragenina e testes de edema de orelha induzido por xileno) para testar extratos de frutas liofilizados de graviola [ 122 ]. Esses autores também encontraram uma inibição dependente da dose de (a) contorções, (b) dor induzida por formalina, (c) circunferência da pata induzida por carragenina e (d) edema de orelha induzido por xileno. Este estudo também investigou o possível envolvimento das vias opiodérmica, óxido nítrico e prostaglandina, com os seguintes resultados: (a) as ações antiinflamatórias dos extratos de frutas foram bloqueadas por NG-nitro-L-arginina (um inibidor de óxido nítrico), bem como por naloxona e (b) o tratamento com extrato inibiu de forma dependente da dose tanto a COX-1 quanto a COX-2. Esses autores concluíram, portanto, que as ações analgésicas e anti-inflamatórias de um extrato de fruta de graviola, como é usado na medicina tradicional africana, são confirmadas e que essas ações envolvem os sistemas opioidérgico, prostaglandina e óxido nítrico [ 122 ].
Laksmitawati et al. testaram um extrato etanólico de folhas de graviola em culturas da linhagem celular de macrófagos murinos estimulada por LPS (RAW264.7) [ 123 ] e realizaram ensaios de viabilidade celular, ELISAs de citocinas e produção de óxido nítrico (NO). Esses autores relataram que (a) a viabilidade celular não foi afetada em doses de até 50 μ g/mL e b) os níveis de TNF- α , IL-1β , IL-6 e NO foram todos reduzidos em relação às células não tratadas.
Oliveira et al. usaram um extrato aquoso de graviola em um estudo in vitro semelhante de marcadores inflamatórios usando células RAW264.7 junto com ensaios livres de células em comparação com um extrato aquoso de Jasminum grandiflorium [ 67 ]. Além de examinar a produção de NO, esses autores também realizaram HPLC com detecção de arranjo de diodos (HPLC-DAD) para determinar os compostos fenólicos responsáveis por alguns dos efeitos. Esses autores relataram que (a) a graviola foi superior a J. grandiflorium na inibição da produção de NO e também da fosfolipase A 2 (PLA 2 ) e (b) as agliconas do extrato, especialmente a quercetina e o ácido 5-O-cafeoilquínico, foram capazes de inibir a produção de NO e/ou PLA 2 em baixas concentrações micromolares. A citotoxicidade não foi observada nas concentrações testadas neste estudo [ 67 ].
Relacionados aos efeitos anti-inflamatórios da graviola estão sua capacidade de promover a cicatrização de feridas; de fato, preparações de graviola são comumente usadas na medicina popular para doenças de pele e abscessos. Moghadamtousi et al. usaram um extrato de acetato de etila de folhas de graviola em um modelo de rato com ferida excisional [ 4 ]. Além de examinar a atividade antioxidante deste extrato (veja a discussão acima), estes autores também realizaram análises histológicas e imuno-histoquímicas de feridas tratadas com pomadas contendo o extrato usando gel intrassítio como controle positivo. Seus resultados mostraram que (a) ambas as doses de extrato mostraram aceleração significativa do fechamento da ferida e regeneração do tecido, com a dose mais alta sendo comparável ao controle positivo intrassítio, e (b) ambas as doses de extrato aumentaram a proteína de choque térmico 70 (Hsp70) para níveis comparáveis aos observados no controle positivo intrassítio, conforme monitorado por coloração imuno-histoquímica. Estes autores concluíram que há um claro efeito de cicatrização de feridas do extrato, embora os compostos bioativos responsáveis pelo efeito ainda não tenham sido identificados [ 4 ].
10. Atividade antioxidante
Diversos relatos descreveram as propriedades antioxidantes de diversos extratos derivados da graviola. Estes serão descritos em ordem de aparecimento na literatura.
Dado que as folhas de graviola são usadas em Camarões para controlar a diabetes, Florence et al. testaram um extrato aquoso de folhas de graviola em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina [ 54 ]. Embora este extrato não tenha tido efeito em ratos normais, descobriu-se que o extrato aquoso reduziu os níveis de glicose no sangue em ratos diabéticos. Esses autores também descobriram o seguinte: (a) após 15 dias de tratamento com 100 mg/kg de extrato (administrado 3 dias antes da estreptozotocina), os animais apresentaram reduções significativas (46%) na glicemia em comparação aos controles diabéticos não tratados com extrato, (b) a imunocoloração no final do tratamento mostrou preservação das células β pancreáticas em animais tratados em comparação aos controles diabéticos não tratados com extrato, (c) a atividade da superóxido dismutase (SOD) e da catalase em animais diabéticos tratados com extrato (100 mg/kg) foi normalizada até os níveis observados em controles não diabéticos, e (d) os níveis de malondialdeído tecidual (um marcador de peroxidação lipídica) e nitritos foram reduzidos até os níveis observados em animais não diabéticos. Esses estudos em ratos apoiam o uso da graviola como um agente antidiabético e sugerem que pelo menos parte de suas ações benéficas são de natureza antioxidante. No entanto, foi feita uma observação de advertência: uma dose mais elevada (200 mg/kg) de extrato não só foi menos eficaz como também resultou em 25% de mortalidade nesse grupo de tratamento [ 54 ].
Gavamukulya et al. testaram o potencial antioxidante de extratos etanólicos e aquosos de graviola encontrados no leste de Uganda usando ensaios de 2,2-difenil-2-picrilhidrazila (DPPH•) e poder redutor [ 93 ]. Seus resultados indicaram que (a) o extrato etanólico foi superior ao extrato aquoso em relação ao poder redutor e à atividade antioxidante in vitro e (b) o extrato etanólico, mas não o extrato aquoso, foi seletivamente citotóxico para três linhagens de células tumorais, em oposição a nenhum efeito sobre células normais do baço [ 93 ].
George et al. compararam extratos metanólicos e aquosos de graviola com relação às suas propriedades de eliminação de radicais livres e proteção de DNA usando vários ensaios, incluindo um ensaio de propriedade antioxidante redutora férrica (FRAP), um ensaio de eliminação de radicais DPPH•, um ensaio de atividade de eliminação de hidroxila (HRSA) e uma atividade protetora contra danos ao DNA [ 124 ]. Esses autores também realizaram análises de HPLC de compostos fenólicos em cada extrato. Foi descoberto que ambos os extratos de graviola possuíam ensaios significativos de eliminação de radicais, e uma forte correlação positiva foi observada entre o conteúdo fenólico total e a atividade de eliminação de radicais de cada extrato. Foi descoberto que o extrato metanólico confere proteção superior contra danos ao DNA induzidos por peróxido de hidrogênio [ 124 ].
Moghadamtousi et al. aplicaram um extrato de acetato de etila de folhas de graviola em feridas cutâneas em ratos [ 4 ]. Embora a cicatrização de feridas tenha sido o foco principal deste estudo (veja acima), esses autores também mediram os níveis de malondialdeído, bem como as atividades da catalase, glutationa peroxidase e superóxido dismutase em homogeneizados de tecido de ferida. Após 15 dias de tratamento, a análise de amostras de tecido revelou um “aumento significativo nas atividades antioxidantes e diminuição no nível de MDA dos tecidos de ferida em comparação com o controle do veículo”, fornecendo mais um exemplo do potencial antioxidante dos extratos de graviola [ 124 ].
Finalmente, Son et al. estudaram as propriedades antioxidantes de extratos de folhas de graviola a vapor e 50% de etanol em células HepG2 [ 125 ]. Seus resultados, padronizados em alguns casos para equivalentes de vitamina C, indicaram que (a) os extratos de 50% de etanol foram superiores aos extratos de vapor na eliminação de radicais peróxido e nitrogênio, embora ambos fossem eficazes, e (b) o extrato de 50% de etanol aumentou a superóxido dismutase 1 (SOD1) e Nrf2 (um importante regulador transcricional de enzimas antioxidantes), mas não a catalase ou a heme oxigenase 1 (HMOX1).
Em resumo, evidências acumuladas sugerem que os componentes da graviola possuem propriedades antioxidantes potentes, embora estas possam variar dependendo do método de extração, bem como das células/tecidos nos quais são testados.
11. Efeitos hepatoprotetores relacionados à antioxidante
Conforme descrito acima, Adewole e Ojewole observaram benefícios hepáticos após a administração de um extrato aquoso de folhas de graviola em ratos com diabetes induzido por estreptozotocina [ 39 ]. Os benefícios descritos no fígado consistiram principalmente em aumentos nas enzimas antioxidantes (catalase, SOD e glutationa peroxidase) e nos níveis de glutationa para reduzir o estresse oxidativo neste tecido. No entanto, outros efeitos positivos deste tratamento incluíram melhorias nos níveis de lipídios no sangue, especificamente um declínio nos níveis de LDL, colesterol total e triglicerídeos induzidos pelo diabetes e um aumento no HDL [ 39 ].
Padma et al. testaram a capacidade de um extrato etanólico da casca do caule da graviola, em comparação com um extrato similar de Polyalthia cerasoides , para melhorar a toxicidade hepática do tetracloreto de carbono em ratos albinos [ 126 ], usando testes de função hepática como uma medida de dano hepático. Seus resultados mostraram que o extrato de graviola foi superior ao extrato de P. cerasoides em (a) reduzir os níveis sanguíneos de transaminases hepáticas (ALT/SGPT e AST/SGOT) e fosfatase alcalina liberada no sangue pelo dano hepático e (b) reduzir a peroxidação lipídica em amostras de fígado, conforme medido pela detecção de MDA. Embora a proteção do fígado não tenha sido completa, a redução nessas medidas de dano hepático pela graviola (mas não pela P. cerasoides ) foi altamente significativa ( P < 0,001) em cada caso quando comparado aos controles (o número de animais em cada grupo variou de 7 a 10).
12. Propriedades antidiabéticas e hipotensivas
Como já mencionado, os extratos de graviola têm sido usados como agentes antidiabéticos em muitas partes do mundo (ver [ 127 ] acima). Evidências adicionais da presença de agentes antidiabéticos em extratos de graviola foram relatadas da seguinte forma.
Adewole e Ojewole administraram um extrato aquoso de folhas de graviola a ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina [ 39 ]. Após quatro semanas de tratamento, esses pesquisadores descobriram que (a) os níveis de glicose foram reduzidos em ratos diabéticos tratados, juntamente com uma elevação na insulina sanguínea, (b) os níveis de ROS e lipídios sanguíneos também diminuíram em ratos diabéticos tratados, e (c) as atividades de enzimas antioxidantes (catalase, SOD e glutationa peroxidase) e os níveis de glutationa foram aumentados no fígado em relação aos animais diabéticos não tratados. Este estudo focou principalmente nos benefícios hepáticos do tratamento com graviola no contexto do diabetes, com a conclusão de que a graviola é protetora contra o estresse oxidativo neste tecido.
Além das propriedades antidiabéticas da graviola ( Annona muricata ), também deve ser observado que uma planta intimamente relacionada, Annona montana (também conhecida como “falsa graviola”), foi testada quanto ao seu efeito sobre os lipídios e a glicose sanguínea. O tratamento de ratos Wistar por 40 dias com sucos preparados a partir de folhas ou frutos não só mostrou redução da glicose sanguínea e das lipoproteínas de baixa densidade sanguíneas, mas também aumentou os níveis de lipoproteínas de alta densidade, levando esses autores a propor que o uso desta planta pode ajudar a prevenir diabetes mellitus e dislipidemia [ 128 ].
Finalmente, Nwokocha et al. administraram um extrato aquoso de folhas por injeção intravenosa em ratos Sprague-Dawley normotensos, e medições de curto prazo (10 minutos de intervalo) foram feitas da pressão arterial sistólica e diastólica, após o que os animais foram sacrificados e os anéis aórticos foram isolados e testados em um sistema transdutor de força isométrica [ 12 ]. Esses autores relataram que (a) as pressões arteriais sistólica e diastólica foram reduzidas de maneira dependente da dose pelo extrato de graviola, mas sem efeito na frequência cardíaca; (b) testes adicionais determinaram que esses efeitos aparentemente não eram devidos a mecanismos muscarínicos, endoteliais, histaminérgicos ou adrenérgicos; e (c) o teste de anéis aórticos sugeriu que os componentes alcaloides do extrato poderiam estar exercendo esses efeitos por meio do bloqueio dos canais de íons de cálcio, especulando que a reticulina, um alcaloide encontrado nas folhas de graviola [ 129 ], poderia estar contribuindo para esses efeitos [ 12 ].
13. Potenciais antimicrobianos e antiparasitários
Partes da graviola têm sido utilizadas como agentes antimicrobianos e antiparasitários na medicina tradicional. Os exemplos são fornecidos de acordo com o ano de publicação, exceto para antimaláricos, que serão discutidos no final desta seção.
Bories et al. estudaram extratos de metanol de duas espécies de Annona , incluindo muricata (graviola) e cherimolia, por sua capacidade de inibir o crescimento dos parasitas Entamoeba histolytica , Trichomonas vaginalis , Nippostrongylus brasiliensis , Molinema dessetae e Artemia salina [ 130 ]. Os resultados foram expressos em termos de concentração inibitória mínima (CIM), em comparação aos compostos de referência metronidazol (para E. histolytica ) e ivermectina (para N. brasiliensis e M. dessetae ). Os resultados com extratos brutos mostraram que (a) o extrato de A. cherimolia teve melhor desempenho geral nesses testes e (b) ambos os extratos mostraram apenas atividade fraca contra os protozoários E. histolytica e T. vaginalis , mas inibiram fortemente as larvas de filaria M. dessetae , embora em doses ainda uma ordem de magnitude ou mais altas do que o composto de ivermectina de referência. Entretanto, este último resultado levou os autores a realizar o fracionamento para identificar compostos com eficácia contra M. dessetae , levando à identificação de sete acetogeninas com atividade filaricida, quatro das quais apresentaram valores de DL 50 iguais ou inferiores à referência de ivermectina [ 130 ].
Osorio et al. compararam 36 extratos diferentes de seis plantas diferentes, incluindo seis extratos de graviola, a saber, extratos de hexano, acetato de etila e metanol do caule e das folhas, para seus efeitos em três espécies de Leishmania , bem como em Trypanosoma cruzi e Plasmodium falciparum [ 131 ]. Resumindo brevemente, um extrato de acetato de etila de folhas e caules de graviola demonstrou ter atividade potente contra Leishmania , mas a toxicidade relativamente alta exibida pelo extrato da folha em culturas de células U-937 levou os autores a concluir que a eficácia contra o parasita Leishmania provavelmente refletia sua toxicidade contra as células de mamíferos hospedeiros [ 131 ].
Vila-Nova et al. testaram compostos específicos de graviola e Platymiscium floribundum quanto à sua eficácia contra três espécies de Leishmania ( donovani , mexicana e major ) [ 132 ]. O composto leishmanicida mais potente contra todas as três espécies foi a acetogenina anonacinona (CE 50 aproximadamente 7 μ g/mL), embora a corossolona e a cumarina escoparona (este último composto de P. floribundum ) também tenham apresentado atividade moderada, sugerindo que esses compostos merecem maior desenvolvimento para o tratamento da leishmaniose [ 132 ].
Mathew et al. examinaram extratos aquosos de folhas de graviola e Simarouba glauca sobre o patógeno do canal radicular dentário Enterococcus faecalis [ 133 ]. Esses autores relataram que o extrato de graviola, mas não o extrato de S. glauca , foi tão eficaz contra E. faecalis in vitro quanto o desinfetante de referência hipoclorito de sódio (1% de água sanitária), fornecendo uma possível alternativa para irrigação do canal radicular.
Mithun Pai et al. testaram similarmente um extrato aquoso de folhas de graviola contra os patógenos orais Streptococcus mutans , Streptococcus mitis , Porphyromonas gingivalis , Prevotella intermedia e Candida albicans usando um método de disco de ágar [ 66 ]. Seus resultados mostraram que (a) a graviola apresentou eficácia contra todos os organismos, exceto P. intermedia , com a dose mais alta sendo a mais eficaz e uma tendência à dependência da dose, e (b) comparado aos “controles padrão ouro” de ciprofloxacina para as bactérias e fluconazol para a levedura Candida , os extratos de graviola foram muito menos eficazes, mas podem justificar testes adicionais, especialmente em vista de (parafraseando os autores) seus efeitos antimicrobianos combinados e (supostos) anticancerígenos [ 66 ].
Simo et al. prepararam extratos etanólicos de folhas, caules e raízes de diversas plantas pertencentes à família Annonaceae, incluindo graviola, e testaram-nos quanto ao conteúdo fenólico e flavonoide, bem como atividades antioxidantes e antifúngicas, usando várias cepas de levedura Candida e Cryptococcus neoformans [ 134 ]. Resumindo brevemente os resultados, esses autores mostraram que (a) todos os três extratos de graviola possuíam atividade de eliminação de radicais livres (sendo a raiz a mais alta) e (b) todos os três compostos apresentaram atividade antifúngica “moderada” (aproximadamente duas ordens de magnitude menos potentes em uma base mg/mL em comparação com um controle de nistatina).
Vários estudos investigaram a capacidade de extratos de plantas, incluindo graviola, para tratar malária causada por Plasmodium falciparum , com interesse particular em cepas resistentes à cloroquina deste organismo. Ménan et al. prepararam extratos aquosos, etanólicos e pentanos de 18 plantas usadas na medicina tradicional, incluindo folhas de graviola, e testaram-nos em cultura contra duas cepas africanas de P. falciparum , uma sensível à cloroquina e a outra resistente ao medicamento, para determinar valores de IC 50 (definidos como concentrações necessárias para inibir o crescimento de P. falciparum em cultura de células sanguíneas humanas em 50%) [ 36 ]. Esses autores também testaram a citotoxicidade de cada extrato em células de melanoma A375, usando a incorporação de hipoxantina radiomarcada como uma medida de crescimento celular. Os resultados mostraram que (a) os valores de IC 50 na maioria dos casos foram mais altos para os extratos de pentano, com o extrato de pentano de graviola mostrando não apenas atividade antiplasmodial "excelente", mas também uma proporção favorável de atividade antiplasmodial para citotoxicidade (proporção maior que 10), (b) a atividade contra a cepa resistente à cloroquina foi tão boa, se não melhor, do que a atividade contra a cepa sensível à cloroquina, e (c) em contraste com as atividades antiplasmodiais, os efeitos citotóxicos foram maiores com o extrato de etanol (IC 50 6–7 vezes menor em comparação com o extrato de pentano; o extrato aquoso foi amplamente ineficaz neste ensaio). Deve-se notar que os extratos de Uvaria afzelii e Cola caricaefolia também exibiram atividades antiplasmodiais significativas [ 36 ].
Mohd Abd Razak et al. testaram a atividade antiplasmodial de 54 extratos de 14 espécies de plantas medicinais usando um ensaio ELISA para proteína rica em histidina de P. falciparum ; a citotoxicidade foi avaliada em células de rim bovino Madin-Darby (MDBK) usando um ensaio MTT [ 135 ]. Esses autores relataram que 11 desses extratos possuíam atividades antiplasmodiais com toxicidade "insignificante" (razão de atividade antiplasmodial para citotoxicidade maior que 10). As descobertas específicas para graviola foram que todos os três extratos de folhas testados (aquoso, metanol e diclorometano) apresentaram valores "promissores" de EC50 entre 0,1 e 1 μ g/mL combinados com baixa toxicidade para células MDBK, com uma razão de atividade antiplasmodial para citotoxicidade de >750 para o extrato aquoso [ 135 ].
Somsak et al. também testaram um extrato aquoso de folhas de graviola para sua atividade antiplasmodial e toxicidade aguda usando um modelo de camundongo infectado por Plasmodium berghei in vivo [ 13 ]. Para testar a ação antimalárica, camundongos foram injetados ip com eritrócitos parasitados, seguidos por quatro dias consecutivos de tratamento oral com 100–1000 mg/kg de extrato, usando cloroquina como controle positivo. Os resultados indicaram uma inibição significativa e dependente da dose da parasitemia (até mais de 85% na dose mais alta), juntamente com sobrevivência prolongada de 7 dias em camundongos não tratados até quase 29 dias em camundongos tratados com a dose mais alta, quase igualando a eficácia da cloroquina (99% de inibição da parasitemia e sobrevivência de 30 dias). Estudos de toxicidade não mostraram mortalidade em doses de até 4000 mg/kg. Os autores concluíram que os extratos de graviola poderiam ser potencialmente a base para o desenvolvimento de agentes antimaláricos seguros, eficazes e acessíveis [ 13 ].
Yamthe et al. testaram uma série de extrações e subfrações de A. muricata (graviola) e da A. reticulata relacionada para sua atividade contra P. falciparum (cepa W2 em cultura), bem como citotoxicidade contra eritrócitos humanos e fibroblastos do prepúcio [ 136 ]. Enquanto todos os extratos mostraram baixa toxicidade e alguma capacidade de inibir o crescimento de P. falciparum , apoiando assim o uso tradicional dessas plantas contra a malária, o extrato mais potente foi encontrado por esses autores como sendo uma subfração de cromatografia em coluna de um extrato de casca de caule de graviola com cloreto de metileno, que apresentou um IC 50 de 70 ng/mL, com uma razão de atividade antiplasmodial para citotóxica de >140. Os autores planejaram continuar caracterizando subfrações ativas e compostos individuais para melhorar a atividade antiplasmodial e minimizar a citotoxicidade [ 136 ].
14. Informações toxicológicas e de segurança
Conforme discutido brevemente acima, vários estudos incluíram ensaios citotóxicos e outros meios de avaliar a toxicidade em seus estudos de extratos de graviola. Os comentários a seguir pretendem fornecer uma perspectiva sobre a possibilidade de toxicidade no uso de componentes de graviola. Caparros-Lefebvre e Elbaz em 1999 relataram que o consumo de chás e frutas de algumas plantas tropicais, incluindo graviola, estava associado ao parkinsonismo atípico, levando à especulação de que a graviola pode conter neurotoxinas revisadas por Gavamukulya et al. [ 120 ]. Nenhum estudo de segurança foi encontrado para avaliar a eficácia dos extratos de A. muricata em vários tipos de câncer. Um estudo discutiu a possível conexão entre a ingestão de frutas tropicais e a ocorrência de parkinsonismo atípico nas Índias Ocidentais Francesas [ 4 , 120 ]. Outro estudo na Ilha de Guadalupe divulgou uma associação entre a ingestão de AGEs e a endemicidade de uma doença neurodegenerativa [ 137 ], sugerindo que os AGEs são neurotoxinas ambientais responsáveis por distúrbios neurodegenerativos. Um dos vários estudos de acompanhamento focou em um dos compostos de AGE, ou seja, anonacina, em causar neuropatologia relacionada à tau [ 137 ]. No entanto, um consenso foi alcançado em 2010 de que o consumo de espécies de Annonaceae não estava diretamente relacionado à ocorrência de parkinsonismo atípico (revisado em [ 4 , 120 ]). Outras descobertas toxicológicas discutidas acima em relação aos estudos individuais, no entanto, merecem consideração séria, de modo que estudos futuros sobre o uso de componentes da graviola devem incluir testes de segurança rigorosos, uma vez que o conteúdo de toxinas potenciais pode variar de acordo com a parte da planta, o método de extração, o local onde a planta é cultivada e até mesmo o momento da colheita. Utilizando neurônios dopaminérgicos mesencefálicos, células neuronais estriatais de ratos e ratos de laboratório, a neurotoxicidade de sete acetogeninas foi avaliada, e a acetogenina mais abundante (anonacina) e o alcalóide (reticulina) de A. muricata demonstraram ser neurotóxicos [ 4]. A anonacina é mil vezes (1000x) mais tóxica para células neuronais cultivadas do que a reticulina e cem vezes (100x) mais potente do que o 1-metil-4-fenilpiridínio, uma neurotoxina conhecida que afeta o parkinsonismo em humanos e modelos animais. A administração intravenosa de anonacina isolada em ratos de laboratório foi determinada para estimar a quantidade de anonacina que um humano deve consumir por meio da ingestão de frutas diariamente durante um ano. Nesse sentido, a AVIS (Agence Française de Sécurité des Aliments) emitiu uma declaração conclusiva de que, com base nos dados disponíveis, não é possível vincular casos atípicos de síndrome parkinsoniana identificados em Guadalupe ao consumo de espécies de plantas pertencentes à família Annonaceae (revisado em [ 4 ]).
15. Conclusão e Perspectivas Futuras
Apesar das terapias anticâncer direcionadas baseadas em pequenas moléculas sintéticas aprimoradas com prognóstico melhorado para o paciente, o câncer continua sendo uma das principais causas de morte no mundo, como resultado de desafios que incluem aumento da toxicidade e desenvolvimento de resistência aos agentes de tratamento. Produtos naturais encontrados em plantas medicinais são muito promissores para o tratamento do câncer [ 71 ]. Esta revisão atual demonstra o potencial anticâncer da Annona muricata e outros benefícios relacionados à saúde, fornecendo insights sobre seus constituintes químicos bioativos, bem como os estudos in vitro e in vivo que foram realizados para elucidar os mecanismos moleculares de ação desses constituintes. A graviola não é apenas uma planta tropical procurada como uma base importante para a indústria alimentícia e medicina tradicional alternativa, mas também é dotada de uma riqueza de fitoquímicos com uma ampla variedade de atividades biológicas, incluindo suas propriedades anticancerígenas, antioxidantes e outras mais proeminentes, não limitadas às discutidas aqui.
Acetogeninas e outros metabólitos secundários, incluindo alcaloides, desta planta possuem capacidade demonstrável de diminuir o crescimento do câncer, que poderia ser explorada de forma mais abrangente. Acetogeninas ou outros compostos derivados de A. muricata poderiam ser testados como monoterapia ou como sensibilizadores em combinação com tratamentos padrão para pacientes com câncer. Numerosos estudos relataram ações anticancerígenas de A. muricata . No entanto, uma avaliação mais rigorosa de várias partes da planta, seus extratos e, finalmente, compostos bioativos isolados é claramente justificada. De fato, os compostos bioativos mais eficazes de A. muricata poderiam potencialmente servir como entidades de suporte para o design e a síntese de derivados que podem ser ainda mais eficazes em ensaios pré-clínicos e clínicos. Enquanto estudos anteriores caracterizaram as atividades biológicas de extratos de diferentes órgãos da graviola, estudos futuros essenciais para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos e agrícolas devem se concentrar na investigação das funções bioquímicas e fisiológicas de compostos fitoquímicos ativos e suas combinações, bem como os mecanismos moleculares detalhados causais a essas atividades, progredindo de estudos in vitro para modelos de roedores in vivo e, finalmente, para ensaios clínicos para avaliar a segurança e a eficácia terapêutica dos componentes mais promissores da graviola.
Já existe um relato de caso clínico que descreve uma mulher de 66 anos diagnosticada com câncer de mama metastático e cujas metástases progrediram mesmo após múltiplas rodadas de quimioterapia, incluindo antraciclinas e taxanos. Esta paciente se automedicou fervendo 10 a 12 folhas secas de A. muricata em água por 5 a 7 minutos e, em seguida, consumiu oralmente uma dose diária de 240 ml deste extrato aquoso. Suas metástases permaneceram estáveis por 5 anos com graviola (junto com Xeloda) [ 118 ]. Este relato, embora anedótico, sugere o potencial antimetastático inexplorado de A. muricata e seus componentes.
Em um estudo in vivo com roedores, o extrato da folha de graviola inibiu 59,8% do crescimento de células de câncer pancreático e sua metástase induzida por células CD18/HPAF em um modelo de camundongo [ 28 ].
Para explorar todo o potencial medicinal de A. muricata , as lacunas existentes em nosso conhecimento sobre acetogeninas anonáceas e outros compostos bioativos devem ser abordadas. Atualmente, não há abordagens baseadas em alvos para avaliar componentes derivados de A. muricata na terapia do câncer. Com o conhecimento em rápida expansão das vias e redes que controlam a sinalização celular, proliferação, metástase e morte celular, a possibilidade de usar esses componentes de forma direcionada é muito atraente para expandir nosso arsenal anticâncer. Numerosos estudos in vitro e in vivo pré-clínicos têm apoiado a maioria dos benefícios tradicionalmente aclamados, mas estes devem ser validados em ensaios clínicos em humanos. Os mais de 200 fitoquímicos identificados na graviola, incluindo principalmente acetogeninas, alcaloides e fenóis, mostraram uma infinidade de atividades farmacológicas, conforme discutido aqui, e espera-se que estudos futuros identifiquem novas entidades de andaimes fitoquímicos que ainda não foram identificadas em A. muricata .
Embora a maioria tenha proporcionado benefícios à saúde, alguns dos fitoquímicos derivados, como as acetogeninas, demonstraram neurotoxicidade in vitro e in vivo. Embora o consumo atual leve necessariamente à toxicidade aguda, pesquisas adicionais para identificar e quantificar a quantidade de fitoquímicos tóxicos, bem como determinar as doses a serem expostas aos humanos para induzir toxicidade, são urgentemente necessárias. Para futuras direções e preocupações com a segurança no desenvolvimento dessas partes aéreas de plantas e seus constituintes, estudos atuais indicam que a composição fitoquímica e as propriedades anticancerígenas variam com as fontes geográficas de A. muricata [ 58 ]. Como resultados consistentes são difíceis de alcançar, uma vez que o processamento e a formulação podem variar da atividade biológica desejada, há, portanto, a necessidade de triagem sistemática e robusta para identificar frações bioquímicas, bem como os efeitos fisiológicos de todos os constituintes isolados, detalhando a investigação dos mecanismos subjacentes. Mais importante ainda, para maior segurança, o perfil toxicológico deve ser documentado [ 137 , 138 ]. Outra área anteriormente negligenciada que precisa ser intensamente focada são os ensaios clínicos relativos ao rico potencial farmacêutico de A. muricata .
Em conclusão, os autores pretendem que esta revisão seja um apelo à ação para o desenvolvimento de melhores agentes farmacêuticos, agrícolas e industriais alimentícios à base de graviola, para as doenças e condições humanas aqui discutidas e, possivelmente, para outras condições para as quais os componentes da graviola ainda não foram testados. Considerando que a graviola já é amplamente utilizada na medicina tradicional, esses agentes, se devidamente testados e produzidos, podem representar um enorme benefício, fornecendo agentes acessíveis e de baixo custo contra muitas das condições que assolam a humanidade.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao Dr. Jean Fotie por fornecer as estruturas químicas ChemDraw das moléculas constituintes da graviola aqui descritas e pelas sugestões editoriais para este manuscrito. O trabalho de pesquisa sobre graviola no laboratório de Jean Christopher Chamcheu é parcialmente financiado por um financiamento inicial da Faculdade de Farmácia da Universidade de Louisiana em Monroe e por uma Bolsa Seed de Pesquisa da Faculdade de Farmácia (nº 5CALHN-260615) concedida a Jean Christopher Chamcheu. O Prêmio Carson de Pesquisa Acadêmica em Psoríase da American Skin Association (ASA) e o Prêmio Piloto e de Pesquisa de Viabilidade do Centro de Pesquisa de Doenças de Pele da Universidade de Wisconsin-Madison (SDRC) do NIH/NIAMS P30 AR066524 são concedidos a Jean Christopher Chamcheu. A pesquisa no laboratório do Dr. El Sayed é parcialmente financiada por uma Bolsa R15CA16747 do National Institutes of Health concedida a Khalid A. El Sayed.
Divulgação
O endereço atual de Roxane-Cherille N. Chamcheu é West Monroe High School, 201 Riggs Street, West Monroe, LA 71291, EUA.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Contribuições dos autores
Os autores Islam Rady, Melissa B. Bloch e Roxane-Cherille N. Chamcheu contribuíram igualmente para este trabalho. Islam Rady reuniu as informações e redigiu o rascunho inicial do manuscrito. Melissa B. Bloch, Roxane-Cherille N. Chamcheu, Sergette Banang Mbeumi e Md Rafi Anwar reuniram e contribuíram com novas informações, adicionaram figuras e tabelas e reestruturaram o primeiro rascunho do manuscrito. Jean Christopher Chamcheu revisou o conteúdo intelectual e coordenou o estudo, assim como todos os outros autores. Todos os autores editaram e revisaram as diferentes versões do manuscrito e aprovaram a versão final para submissão.
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